如何讓臨床試驗資料符合國際標準

(NRPB第12期電子報)

如何讓臨床試驗資料符合國際標準

臨床數據交換標準聯盟(CDISC)簡介

電子臨床試驗資料標準化已是國際趨勢,在這過程中臨床數據交換標準聯盟(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)所發展的標準內容,逐漸被大型跨國臨床試驗公司和世界主要國家相關單位所採納。CDISC的主要任務是建立一系列用於臨床研究數據收集、交換、遞交和歸檔的標準,其中包含像是研究數據表格模型(SDTM)、臨床數據採集標準(CDASH)、分析數據模型(ADaM)等等,可涵蓋整個臨床試驗的過程(圖一)。


圖一: CDISC標準藍圖(取自CDISC官方網站1)

美、日官方採納CDISC標準的時程

CDISC做為一個致力於向全世界推行臨床試驗標準的組織,目前有四個協調委員會(CDISC Coordinating Committee, 3C),分別為亞太(AP3C)、中國(C3C)、歐洲(E3C)以及日本(J3C)。在CDISC的努力之下,此標準已成為臨床試驗的業界標準,且進一步地受到各國官方採納。
在美國方面,處方藥使用者付費法案(Prescription Drug User Fee Act ),要求FDA須提出資料遞交標準,並且在2017會計年度後,所有向FDA遞交的資料皆須符合資料標準2。而FDA則在2014年11月公布SDTM驗證規則,並於同年12月發布電子資料遞交指南,正式宣布採納CDISC為未來遞交資料的電子格式標準,其中包含SDTM, SEND, ADaM 以及Define.xml,今年的二月到五月又分別進一步公布更具體的規範文件3。在日本方面,今年三月日本厚生勞動省(MHLW)宣布,將在2016年10月採納CDISC標準格式,其中包含aCRF, SDTM, ADaM, define.xml以及統計程式4。各國近期及未來發展CDISC整理於圖二。
 
圖二: CDISC於各國發展趨勢及時程(TR6整理)

長期被忽略的aCRF(註釋CRF)

aCRF全名為annotated Case Report Form,2014年前其被稱為blank CRF,但2014後已全面正名。依據FDA於今年三月所發布的study data technical conformance guide (SDTCG) V 2.1文件中的定義: aCRF為一份空白的CRF並為PDF檔案格式,在這份CRF中,所有的欄位皆須於空白處註記CDASH/SDTM變量名稱。aCRF主要可幫助FDA審查員找查原始資料位置以及臨床資料庫的建立與設計。依照使用時期的不同,aCRF遵循不同的標準。在表單設計階段,aCRF採納CDASH標準,其目的是在於協助臨床資料庫建立、統計分析以及對應SDTM。而在遞交至FDA的階段,其註釋則需遵循SDTM標準,並該文件需依照FDA要求命名為acrf.pdf。在實務上製作符合CDASH的aCRF是一項非必要但建議做的工作,因為可加速後續的對應。而製作符合SDTM的aCRF則是一項必要的工作,因為該文件需要遞交至FDA。

aCRF製作流程

過去的EDC(electronic data capture)系統在CRF設計功能上較著重於問題設計和排版的功能。而aCRF觀念的導入,表單設計流程也應有相應的改變。在過去EDC系統中,表單設計雖有多次修改以及最終發佈的功能,但其中的審查機制並不明確。過往我們追求快速設計表單,然而卻忽略了背後所付出的成本。做為一樣資訊載具,高品質的CRF是高品質資料的基礎,因此嚴謹的表單設計精神應被重視,且設計表單的時間佔整個系統操作時間是相對少的(大部分應是在執行資料收集與輸出),因此追求快速實現表單將增加後續資料處理的時間與人力成本。
當EDC系統考量到aCRF的製作時,需加入許多審查的步驟。當一份CRF製作出後,會經過初步的SDTM註釋接著由術語專家團隊審核並進行必要修正,最後產出一份aCRF草稿。接下來aCRF草稿還須經過統計專家進行品質管理審核,以確保該CRF所收集的資料符合邏輯且可被統計方法處理。當該aCRF被正式發布前,還需製作一份說明文件來描述aCRF中的注釋,而這份文件也可作為往後資料對應的參考。目前尚未有良好的EDC系統來支援這樣的功能。因此在實務上aCRF的注釋是由PDF工具(如Adobe 10)來進行並匯出註釋成果,接著匯入SAS統計軟體進行後續操作。

TR6可提供各臨床試驗聯盟標準化的臨床試驗資料電子化服務

高品質的研究成果需要高品質的資料支持,而高品質的資料則需高品質的收集與管理方式,而資料標準便是此概念的重要基石。而事實上,我國對於國際醫療資訊標準(如HL7、DICOM、LONIC)的研究有很好的經驗與成果,足見我國是有能力導入國際共通標準。然而,在新興標準的研究與採納的腳步上,似乎稍微緩慢。在各國AP3C、C3C、E3C及J3C相繼成立後,皆對該國的臨床試驗品質有所提升。未來台灣或許可成立T3C(Taiwan CDISC Coordinating Committee),來提升臨床試驗品質,同時讓台灣可跟緊國際發展的腳步。

參考資料

  1. CDISC Foundational Standards. http://www.cdisc.org/foundation-standards.)
  2. Study Data Standards for Regulatory Submissions Position Statement. http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/ucm368613.htm.)
  3. Study Data Standards Resources. http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StudyDataStandards/default.htm.)
  4. Japan will adopt CDISC clinical data standards from October 2016. http://www.fiercepharmaasia.com/story/japan-adopt-cdisc-clinical-data-standards-october-2016/2015-05-05.)

撰寫者: 國立陽明大學系統與合成生物學研究中心 楊永正主任 林敬恒博士 https://www.cims.tw/
TR6 台灣臨床試驗生統中心、培訓中心、與藥物基因體實驗室 http://ntcrc.ntu.edu.tw/

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